sábado, 29 de abril de 2017

Acidemia Metilmalónica con homocistinuria

La acidemia metilmalónica es un error congénito del metabolismo de la vitamina B12 (cobalamina) caracterizado por anemia megaloblástica, letargo, retraso del crecimiento y del desarrollo, déficit intelectual, y convulsiones. Existen 4 grupos de complementación por defectos de la cobalamina (cblC, cblD, cblF y cblJ), asociados a la acidemia – homocistinuria (acidemia metilmalónica con homocistinuria cblC, cblD, cblF y cblJ).

SINÓNIMOS

Aciduria metilmalónica con homocistinuria


Defecto combinado en la síntesis de adenosilcobalamina y metilcobalamina

PREVALENCIA

Desconocido

HERENCIA

Autosómico recesivo o Recesivo ligado al X

EDAD DE INICIO O APARICIÓN

Cualquier edad.

EPIDEMIOLOGÍA

En base al programa de cribado neonatal en California, la incidencia anual en EEUU está estimada en 1/67.000 para la forma cblC, que es la forma más frecuente con más de 550 casos. Hasta la fecha, se han descrito 6 casos de cblD, 15 de cblF y 3 de cblJ.

DESCRIPCIÓN CLÍNICA

Los pacientes con acidemia metilmalónica con homocistinuria, independientemente del tipo, presentan retraso del desarrollo, signos de anemia megaloblástica (palidez, fatiga, anorexia), letargo y convulsiones. Además, los pacientes con cblC presentan un deterioro neurológico agudo, deterioro de la retina, microcefalia, y graves anomalías cerebrales, incluyendo hidrocefalia, anomalías de la sustancia blanca y lesiones atípicas de los ganglios basales. Los pacientes con cblD presentan graves dificultades en el aprendizaje, trastornos del comportamiento, y anomalías en el movimiento y en la marcha; y los pacientes con cblF presentan problemas alimentarios, hipotonía, estomatitis, dismorfismo del tercio medio facial, malformaciones cardíacas y erupciones cutáneas. El trastorno puede aparecer entre la primera infancia y la edad adulta. Los pacientes que desarrollan síntomas tras la infancia pueden presentar ataxia, demencia o psicosis.

ETIOLOGÍA

La acidemia metilmalónica con homocistinuria está causada por anomalías en la síntesis de adenosilcobalamina (AdoCbl) y en la metilcobalamina (MeCbl), originadas por defectos genéticos en los grupos complementarios cblC, d, F y J. CblC está causada por mutaciones en el gen MMACHC (1p36.3), cblD por mutaciones en MMADHC (2q23.2), cblF por mutaciones en LMBRD1 (6q13) y cblJ por mutaciones ABCD4 (14q24).

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

La enfermedad se sospecha midiendo los ácidos orgánicos y los aminoácidos, en particular la homocisteína plasmática total (tHcy). El diagnóstico se confirma mediante pruebas complementarias en cultivos de fibroblastos del paciente o identificando las mutaciones en MMACHC, MMADHC, LMBRD1 o ABCD4.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial incluye: déficit de vitamina B12 adquirido, aciduria metilmalónica sensible a vitamina B12, y homocistinuria sin aciduria metilmalónica. Es necesaria la combinación de aciduria metilmalónica, homocistinuria y niveles normales de cobalamina sérica para distinguir estos cuadros clínicos.

DIAGNÓSTICO PRENATAL

El diagnóstico prenatal es posible midiendo el metilmalonato y la homocisteína en el fluido amniótico y en la orina materna en el segundo trimestre, y por análisis del metabolismo de la cobalima en cultivo de células amnióticas. El diagnóstico molecular prenatal es posible si se conocen el gen afectado y las mutilaciones en la familia. La terapia prenatal (tratamiento de la madre con hidroxicobalamina durante el embarazo) se ha descrito en dos casos con, aparentemente, buen resultado.

CONSEJO GENÉTICO

Las 4 formas del trastorno se transmiten siguiendo un patrón autosómico recesivo. Debe ofrecerse asesoramiento genético a las familias afectadas.

MANEJO Y TRATAMIENTO

Los pacientes son tratados con inyecciones intramusculares de hidroxicobalamina, y betaína y ácido fólico por vía oral.

PRONÓSTICO

Con el tratamiento es posible obtener un buen control metabólico y corregir los problemas hematológicos aunque la mayoría de pacientes siguen presentando retraso motor y del lenguaje, déficit intelectual y hallazgos oftalmológicos anómalos. Son importantes un diagnóstico y un tratamiento precoces. El pronóstico es mejor en pacientes en los que la aparición de la enfermedad es tardía.

TIPOS

Acidemia metilmalónica con homocistinuria tipo cblC


Acidemia metilmalónica con homocistinuria tipo cblJ

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