La
acidemia metilmalónica es un error congénito del metabolismo de la
vitamina B12 (cobalamina) caracterizado por anemia megaloblástica,
letargo, retraso del crecimiento y del desarrollo, déficit
intelectual, y convulsiones. Existen 4 grupos de complementación por
defectos de la cobalamina (cblC, cblD, cblF y cblJ), asociados a la
acidemia – homocistinuria (acidemia metilmalónica con
homocistinuria cblC, cblD, cblF y cblJ).
SINÓNIMOS
Aciduria
metilmalónica con homocistinuria
Defecto
combinado en la síntesis de adenosilcobalamina y metilcobalamina
PREVALENCIA
Desconocido
HERENCIA
Autosómico
recesivo o Recesivo ligado al X
EDAD
DE INICIO O APARICIÓN
Cualquier
edad.
EPIDEMIOLOGÍA
En
base al programa de cribado neonatal en California, la incidencia
anual en EEUU está estimada en 1/67.000 para la forma cblC, que es
la forma más frecuente con más de 550 casos. Hasta la fecha, se han
descrito 6 casos de cblD, 15 de cblF y 3 de cblJ.
DESCRIPCIÓN
CLÍNICA
Los
pacientes con acidemia metilmalónica con homocistinuria,
independientemente del tipo, presentan retraso del desarrollo, signos
de anemia megaloblástica (palidez, fatiga, anorexia), letargo y
convulsiones. Además, los pacientes con cblC presentan un deterioro
neurológico agudo, deterioro de la retina, microcefalia, y graves
anomalías cerebrales, incluyendo hidrocefalia, anomalías de la
sustancia blanca y lesiones atípicas de los ganglios basales. Los
pacientes con cblD presentan graves dificultades en el aprendizaje,
trastornos del comportamiento, y anomalías en el movimiento y en la
marcha; y los pacientes con cblF presentan problemas alimentarios,
hipotonía, estomatitis, dismorfismo del tercio medio facial,
malformaciones cardíacas y erupciones cutáneas. El trastorno puede
aparecer entre la primera infancia y la edad adulta. Los pacientes
que desarrollan síntomas tras la infancia pueden presentar ataxia,
demencia o psicosis.
ETIOLOGÍA
La
acidemia metilmalónica con homocistinuria está causada por
anomalías en la síntesis de adenosilcobalamina (AdoCbl) y en la
metilcobalamina (MeCbl), originadas por defectos genéticos en los
grupos complementarios cblC, d, F y J. CblC está causada por
mutaciones en el gen MMACHC (1p36.3), cblD por mutaciones en MMADHC
(2q23.2), cblF por mutaciones en LMBRD1 (6q13) y cblJ por mutaciones
ABCD4 (14q24).
MÉTODOS
DIAGNÓSTICOS
La
enfermedad se sospecha midiendo los ácidos orgánicos y los
aminoácidos, en particular la homocisteína plasmática total
(tHcy). El diagnóstico se confirma mediante pruebas complementarias
en cultivos de fibroblastos del paciente o identificando las
mutaciones en MMACHC, MMADHC, LMBRD1 o ABCD4.
DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
El
diagnóstico diferencial incluye: déficit de vitamina B12 adquirido,
aciduria metilmalónica sensible a vitamina B12, y homocistinuria sin
aciduria metilmalónica. Es necesaria la combinación de aciduria
metilmalónica, homocistinuria y niveles normales de cobalamina
sérica para distinguir estos cuadros clínicos.
DIAGNÓSTICO
PRENATAL
El
diagnóstico prenatal es posible midiendo el metilmalonato y la
homocisteína en el fluido amniótico y en la orina materna en el
segundo trimestre, y por análisis del metabolismo de la cobalima en
cultivo de células amnióticas. El diagnóstico molecular prenatal
es posible si se conocen el gen afectado y las mutilaciones en la
familia. La terapia prenatal (tratamiento de la madre con
hidroxicobalamina durante el embarazo) se ha descrito en dos casos
con, aparentemente, buen resultado.
CONSEJO
GENÉTICO
Las
4 formas del trastorno se transmiten siguiendo un patrón autosómico
recesivo. Debe ofrecerse asesoramiento genético a las familias
afectadas.
MANEJO
Y TRATAMIENTO
Los
pacientes son tratados con inyecciones intramusculares de
hidroxicobalamina, y betaína y ácido fólico por vía oral.
PRONÓSTICO
Con
el tratamiento es posible obtener un buen control metabólico y
corregir los problemas hematológicos aunque la mayoría de pacientes
siguen presentando retraso motor y del lenguaje, déficit intelectual
y hallazgos oftalmológicos anómalos. Son importantes un diagnóstico
y un tratamiento precoces. El pronóstico es mejor en pacientes en
los que la aparición de la enfermedad es tardía.
TIPOS
Acidemia
metilmalónica con homocistinuria tipo cblC
Acidemia
metilmalónica con homocistinuria tipo cblJ
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