Aciduria glutárica tipo II

DEFINICIÓN DE LA ENFERMEDAD

La deficiencia múltiple de acil CoA-deshidrogenasa (MADD) es una alteración de la oxidación de los ácidos grasos y los aminoácidos y un trastorno clínicamente heterogéneo que va desde la presentación neonatal grave con acidosis metabólica, miocardiopatía y hepatopatía, hasta una enfermedad leve de la infancia o la edad adulta con descompensación metabólica episódica, debilidad muscular e insuficiencia respiratoria.

SINÓNIMOS

Acidemia glutárica tipo 2

Aciduria glutárica tipo 2

Deficiencia de MAD

Deficiencia de flavoproteina de transferencia de electrones

Deficiencia de la flavoproteina ubiquinona oxidoreductasa transportadora de electrones

PREVALENCIA

De 1 a 9 por cada millón de habitantes.

HERENCIA

Autosómico recesivo

EDAD DE INICIO O APARICIÓN

Cualquier edad.

EPIDEMIOLOGÍA

La prevalencia al nacer se estima 1/200.000 pero se observan grandes variaciones entre países y etnias.

DESCRIPCIÓN CLÍNICA

Los pacientes con MADD se agrupan en tres fenotipos clínicos amplios: 1) aparición neonatal con anomalías congénitas, 2) aparición neonatal sin anomalías (estas dos en conjunto se llaman MADD-grave) y 3) de aparición leve y/o tardía (MADD-leve). El primer grupo de pacientes MADD-S suelen ser prematuros con hipoglucemia no cetótica grave, hipotonía, hepatomegalia y acidosis metabólica grave durante las primeras 24 horas de vida. Normalmente tienen riñones displásicos con múltiples quistes y también pueden presentar disformia facial (orejas de implantación baja, frente alta, hipertelorismo y región mediofacial hipoplásica), pies en mecedora y anomalías de los genitales externos. La muerte se suele producir durante la primera semana de vida. El segundo grupo de pacientes suele manifestar la enfermedad durante las primeras 24-48 horas de vidacon hipotonía, taquipnea, hepatomegalia, acidosis metabólica e hipoglucemia hipocetótica. La mayoría muere durante las primeras semanas de vida, pero algunos han sobrevivido durante varios meses; normalmente la muerte sobreviene por miocardiopatía grave. Los pacientes con MADD-M presentan un espectro clínico amplio que va desde la aparición de episodios intermitentes de vómitos, acidosis metabólica e hipoglucemia hipocetótica (con posibilidad de afectación cardiaca) durante los primeros meses de vida, hasta la presentación durante la adolescencia o la edad adulta con síndrome pseudo-Reye agudo con cetoacidosis y miopatía por almacenamiento de lípidos. El último subgrupo suele responder a dosis farmacológicas de rivoflabina (rr-MADD).

ETIOLOGÍA

La MADD está causada por mutaciones en los genes ETFA (15q23-q25), ETFB (19q13.3-q13.4) y EFTDH (4q32-q35), que codifican para las subunidades alfa y beta de la flavoproteína de transferencia electrónica (ETF) y a ETF-coenzima Q-oxidorreductasa. La disfunción de cualquiera de estas dos rivoflavinas provoca la alteración de la oxidación de los ácidos grasos.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

Normalmente el análisis de los ácidos orgánicos en orina pone de manifiesto incrementos de diversas combinaciones de ácidos dicarboxílicos, ácido glutárico, ácido etilmalónico, 2-hidroxiglutarato y conjugados de la glicina. En sangre se observa un incremento de acilcarnitinas de C4-C18, si bien los pacientes pueden presentar una disminución grave de carnitina, lo cual puede limitar el grado de estas anomalías. El flujo oxidativo de ácidos grasos en los fibroblastos y el análisis de acilcarnitina en los fibroblastos tras la incubación con ácido palmítico suelen ser anómalos. La confirmación diagnóstica se obtiene mediante el análisis de las mutaciones. El programa de cribado neonatal está disponible en Austria, Bélgica, Hungría, Islandia, Portugal y España.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial incluye la poliquistosis renal autosómica recesiva; la deficiencia de carnitina palmitoíl-transferasa II, en su forma neonatal; el síndrome de Zellweger y las alteraciones en la biosíntesis de esteroles.

DIAGNÓSTICO PRENATAL

Es posible realizar un diagnóstico prenatal cuando se han identifcado dos mutaciones patogénicas en la familia.

CONSEJO GENÉTICO

La MADD se hereda con carácter autosómico recesivo y existe la posibilidad de asesoramiento genético.

MANEJO Y TRATAMIENTO

El tratamiento de los fenotipos más graves consiste en la restricción de grasas y proteínas y la adopción de una dieta rica en carbohidratos.